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为何要关注抗体药物的糖基化修饰?

来源: | 2017-11-26 11:40:21 | 人气:

导读: 在众多的蛋白质翻译后修饰中,糖基化修饰是最重要和最复杂的修饰之一,也是评价抗体的关键质量属性之一。单抗药物功能的实现与其糖基化修饰密切相关,糖基化修饰会影响蛋白的性


在众多的蛋白质翻译后修饰中,糖基化修饰是最重要和最复杂的修饰之一,也是评价抗体的关键质量属性之一。单抗药物功能的实现与其糖基化修饰密切相关,糖基化修饰会影响蛋白的性能,如构象、稳定性、溶解度、药物代谢动力学、活性及免疫原性。本文中,笔者就糖基化及其对抗体药物的稳定性/半衰期、安全性及生物活性进行了简要概述。

糖基化是蛋白质重要的翻译后修饰之一,根据糖基化的修饰位点可将糖基化分为N位糖基化和O位糖基化。N位糖基化位于Asn-297,寡糖中的N-乙酰氨基葡萄糖与天冬酰胺残基上的酰胺氮连接修饰蛋白,起始于内质网完成于高尔基体;O位糖基化由寡糖中的N-乙酰半乳糖与丝氨酸或苏氨酸残基上的羟基连接修饰蛋白,在高尔基体完成。

动物细胞分泌的免疫球蛋白中N位的糖基化是最普遍的糖基化修饰,同时也是研究最多的一种糖基化修饰。以IgG1为例,其重要的糖基化修饰位点位于Fc端,且根据其末端精细结构(长度、分支及单糖排列)的不同又可分为复合型、杂合型和高甘露糖型,如图1所示。

图1 单抗中N位糖基化的位置(左)及其三种主要类型(右)

(图表来源于参考文献1)

在图1中可以看到IgG1的糖基化修饰为复合型,其糖基化以岩藻糖(Fuc)为核心,再由N-乙酰氨基葡萄糖(N-GlcNAc)分出两条等长的分支,其分支上伴以甘露糖(Man)、半乳糖(Gal)和唾液酸(Sia),由此构成IgG1的Fc端N位糖基化。根据两条分支中的单糖不同,可将IgG1的糖基化修饰类型分为表1中的不同糖型,正是由其糖型的不同导致单抗的免疫原性、生物活性、药物动力学等的不同。

表1 IgG1的Fc端糖基化修饰类型

注:N-Acetylneuraminicacid,N-乙酰神经氨酸即为唾液酸;

表格来源于参考文献3。

不同的糖基化修饰对抗体的稳定性和半衰期、安全性及生物活性具有不同的影响,下面进行一一叙述。

1

稳定性和半衰期

蛋白糖基化修饰最明显的作用就是其可以增加蛋白的稳定性及溶解度。有研究表明,糖基化可以通过隐藏蛋白与蛋白酶的结合位点而保护蛋白。Rudd等发现,N-糖基化对邻近多肽的位阻保护是由于糖基化与亲水性氨基酸形成了氢键。糖基化修饰还可以阻碍蛋白酶与抗体的结合,从而增加抗体的稳定性。

糖基化中的唾液酸糖型可以延长血清中的糖蛋白的存在时间。当糖蛋白的糖链在半乳糖修饰终止时或去唾液酸化后,则其便可以被唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)识别,从而导致半衰期的大幅减少。位于肝细胞表面的ASGPR不能识别全唾液酸化的糖蛋白,但当其随着血液循环时会被血液中的非特定唾液酸酶去唾液酸化,祼露的半乳糖糖基可以被ASGPR识别,糖蛋白被降解。还有研究称高甘露糖型会降低血清中抗体的半衰期。

Junttila等的研究发现岩藻糖化对IgG1的半衰期具有影响,与正常的曲妥珠单抗相比,岩藻糖化的曲妥珠单抗的药物代谢动力学发生了改变,从而导致其半衰期适度降低。

一般情况下,药物在人体内稳定性越高、半衰期越长,则会发挥更大的效力。就抗肿瘤药物,如果药物稳定性较高、半衰期较长,临床治疗时的给药量可以适当降低、给药间隔也可设计的更长,而达到的效果一样。但随着药物在人体内的稳定性及半衰期增加,由于潜在的脱靶可能,药物的安全性也将成为需要考虑的因素之一。


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