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NASH新药研发监管指南

来源: | 2018-12-05 10:33:27 | 人气:

导读:近日,业内传来一条重量级的新闻。美国FDA宣布拟对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新药研发监管进行革新,相关草案已对外公示。今天,药明康德微信团队也将和各位读者分享其中的一些要

近日,业内传来一条重量级的新闻。美国FDA宣布拟对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新药研发监管进行革新,相关草案已对外公示。今天,药明康德微信团队也将和各位读者分享其中的一些要点。

该文件指出,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前人类的一大顽疾,也是北美洲最为常见的慢性肝病。随着时间的进展,这种疾病会发展为NASH,最终导致肝硬化,威胁生命。不幸的是,目前我们尚没有获批的NASH疗法。考虑到这一疾病的流行性和致死性,FDA认为这一疾病有着重大的医疗需求。因此,我们需要能够延缓、终止、甚至逆转疾病的创新疗法。

对于新药开发人员,FDA提出了几点考量。

首先是一些普遍的考量。美国FDA鼓励研发人员使用动物模型筛选潜在新药。如果新药分子在动物模型中展现出肝毒性,研发人员需要在新药开发的早期阶段对药物的肝毒性进行考量。在药物的耐受性和安全性通过初步验证之前,肝功能异常的患者不得进入早期临床试验(比如1期临床试验或概念验证性临床试验)。此外,研发人员还需要在研发早期评估药物的药代动力学,找到合适的使用剂量。

其次是一些关于2期临床研发的思考。对于早期的2期临床试验,FDA鼓励研发人员先进行概念验证性试验,再开启大规模的临床项目。只要从科学性上站得住脚,在概念验证性试验中,非侵入性的疾病特异生物标志物、AST与ALT等常规指标、以及影像评估均可以作为临床终点。此外,研发人员还需要确保同样的患者群体能够接受3期临床试验,这需要对于临床项目的提前设计。


图片来源:123RF

而对于后期的临床试验而言,其目的应是评估药物的治疗效果,因此需要提供组织学上的治疗证据(比如减少炎症和/或改善肝硬化)。此外,研究人员还需要对剂量进行进一步的确认,便于3期临床试验的开展。如果有能够准确预测组织学改善的生物标志物,也可以纳入试验的考量。这一考量的目的是为了提高肝脏活检的准确度,减少筛选的失败率,加速对合适患者的筛选。

FDA同样对3期临床试验的设计进行了说明。对于招募的患者,FDA希望其均在入组时间的附近得到了组织学上的诊断。这是因为基线的组织学数据能作为疗效评估的基础。与此同时,为了避免干扰,患有其他肝脏疾病(如酒精性脂肪肝,病毒性肝炎等)的患者应当被排除在外。

在试验的设计与评估方面,新药应当以双盲的形式进行提供,且需要设置安慰剂对照组。最终,研究的目的应为评估新药能否缓解、终止、甚至逆转疾病。考虑到NASH进展较慢,临床试验可能耗时较久,FDA建议将以下几个关键方面列为临床试验的终点:


  • 从组织病理学解读上看,对于脂肪性肝炎的缓解。此外,NASH CRN肝硬化的分数不能有所恶化。

  • 或肝硬化的改善不低于同期NASH CRN肝硬化的分数,且脂肪性肝炎没有恶化。

  • 或脂肪性肝炎和肝硬化都得到了缓解。


此外,美国FDA也对安全性和儿童患者的治疗进行了考量,限于篇幅,我们就不在这里一一展开了。

我们期待在监管的革新下,NASH新药能够尽快出炉,造福全球患者!


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